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Presidente da Comissão Europeia entre 1995 e 1999. A maior parte dos Chefes de Estado e de Governo apontavam para outro candidato, mas o veto do Primeiro-Ministro britânico, John Major, determinou a necessidade de uma solução de consenso que muitos consideraram mais fraca.
O seu mandato foi marcado pela assinatura do Tratado de Amesterdão, pelo nascimento da moeda única (Euro) e pela entrada em vigor do Acordo de Schengen. Doutorado em Ciências políticas e Direito, Jacques Santer foi Ministro das Finanças e Primeiro-Ministro do Luxemburgo. Membro do Partido Popular Europeu, de que foi Presidente (1987-1990), foi Deputado ao Parlamento Europeu (1975-1979 e 1999-2004), tendo sido Vice-Presidente de 1977 a 1979.
A Comissão Europeia a que presidiu não chegou ao termo do mandato. Ele próprio apresentou a demissão do Colégio, após um processo de averiguações e um vivo debate político em que o Parlamento Europeu se mostrou exigente, em virtude de alegações de má administração que foram lançadas sobre alguns comissários da sua equipa e pela impossibilidade política e institucional de os demitir só a eles. A sua imagem de político probo e competente ficou incólume (as acusações eram dirigidas a pelouros doutros Comissários e não o envolviam diretamente) e as consequências políticas do processo foram clarificadoras e positivas para a evolução das complexas e fundamentais relações institucionais entre o Parlamento Europeu e a Comissão Europeia.