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O Tratado de Lisboa previu expressamente a possibilidade de um Estado-Membro abandonar a União (direito de saída) mas os Tratados não preveem a eventualidade de uma secessão num Estado-Membro.
Romano Prodi, quando era Presidente da Comissão Europeia referiu-se a essa possibilidade em 2004 e estabeleceu o que passou a ser conhecido como Doutrina Prodi: "Se um território deixa de ser parte de um Estado-Membro da UE e passar a ser um Estado independente, os Tratados europeus deixam de aplicar-se no seu território. O novo Estado independente, face à União, passa a ser um Estado terceiro".
Idêntica interpretação tem sido feita para o caso da Escócia em que um referendo teve lugar (com o assentimento de Londres) e, no contexto do Brexit, tem sido sublinhado que a saída do Reino Unido obriga à saída de todo o seu território. Se, num momento posterior, parte do seu território se constituir em Estado independente e desejar continuar na União terá de candidatar-se à adesão e preencher os critérios como qualquer outro País candidato.
A Doutrina Prodi foi particularmente recordada no final de 2017 no contexto da realização de um referendo ilegal na Catalunha e da Declaração unilateral de independência feita pela sua Generalitat (Governo Regional catalão). Esta declaração, anulada pelo Tribunal Constitucional Espanhol, não foi reconhecida por qualquer Estado-Membro da UE e a Comissão Europeia recordou a "Doutrina Prodi”, afirmando que a saída da Catalunha de Espanha significaria a sua saída da União.